Om prosjektet

Dette prosjektet er leidd av Lars Herfindal. Han fullførte Dr. Scient graden i cellebiologi i 2006 ved Institutt for Biomedisin, Universitetet i Bergen. Arbeidet var om nye substansar mot akutt myelogen leukemi (AML). Har har mottatt stipend frå Helse-Vest og Den Norske Kreftforening for å nytta nanopartiklar for å betra kjemoterapi mot kreft. Herfindal har fått opplæring i produksjon av terapeutiske nanopartiklar i laboratoriet til Dr. Gillian Barratt ved Institut Galien, Universitetet i Paris (11-sud).

Behandling av kreft ved bruk av cytostatika har fleire utfordringar som gjer terapien ineffektiv og i nokre tilfelle også toksiske for pasienten. Vanlegvis vil brorparten av legemiddelet verta fordelt til andre steder i kroppen enn der kreften er lokalisert, og i tillegg vil mykje av legemiddelet verta utskilt frå, eller omdanna i kroppen før det har tid til å verkja kreftcellene. Dei fleste, om ikkje alle cellegifter har uønska biverknader normale vev, frå harmlause tilstandar som tap av hår eller milde hudproblemer, til meir alvorlige og nokre gonger fatale tilstandar som defekt tarmfunksjon, toksisitet mot beinmarg eller hjertesvikt . Sjølv om fleire ulike cytostatika i kombinasjon har ført til mildare og meir effektive kreftbehandlingar, står lækjarar i dag framleis overfor tilfelle der bieffektane av cellegiften er meir alvorleg og invalidiserande enn sjølve sjukdommen. 

Ein måte å forbedra kjemoterapi på er å nytta små bærarar av legemiddelet. Slike bærarar har ein storleik på 20-200 nm, små nok til at dei kan sirkulera fritt i blodet. Slike vert ofte kalla nano-bærarar, eller nanopartikler.

Nanostorleik

Hvis du dekkjer ei 50-øring med eitt lag nanobærarar, treng du om lag 20 billiardar, eller 20 000 000 000 000 nanobærarar.

Vårt mål er å nytta slike nanobærarar til å forbetra behandlinga av krefttypar som ikkje kan fjernast kirurgisk, slik som ulike former for leukemi, samt solide krefttypar med spreiing (metastase).

1: Auka akkumulering av terapeutiske nanobærarar i solide tumorar.

Eit av hovudproblema med kjemoterapi er at heile kroppen vert eksponert, og ikkje berre dei ondarta kreftcellene. Nanobærarar som liposom vert nytta for å unngå dette, då dei kan hindra at normalt vev vert eksponert, og vidare har dei også evna til å akkumulera i solide tumorar. Det siste er grunna den såkalteforbedra permeabilitet og retensjon” (enhanced permeability and retention (EPR)) som er typisk for kreftsvulstar. Blodkara i svulstar har opningar som gjer at små partiklar kan passera gjennom karveggen. Vidare manglar tumorar lymfedrenasje, som fjerner overflødig væske frå vev. Eit problem med dette er at ein netto straum av væske ut av blodkara fører til eit høgt trykk i svulsten (interstitielt trykk), som kan hindra at legemiddel til å nå kreftcellene.
Me ynskjer å auka EPR-effekten slik at me får auka akkumulering av nanobærarar i svulsten. For å oppnå dette, vil me manipulera to sentrale element i dette systemet: Fyrst vil me auka opninga mellom cellene i blodkara, slik at det vil verta lettare for nanobærarar å diffundera gjennom karveggen. Deretter vil me forsøka å senka det interstitielle trykket i svulsten ved å påverka cellene som utgjer mesteparten av dette vevet. For å måla akkumulering av nanopartiklar, vil me gjera in vivo biletopptak av mus med kreft.

Mus2ventral

Distribusjon av fluorescente nanopartiklar i mus. Merk opphopning av nanopartiklar i lever, som er typisk for nanopartiklar som ikkje er bearbeidd for å vera usynlege for immunsystemet.

Det mange ikkje er klare over er at mesteparten av cellene i en kreftsvulst ikkje er kreftceller, men normale celler som kreftcellene har rekruttert for å skapa eit gunstig miljø for vekst. Det er difor naturleg å manipulera desse normale cellene for å betra sjansane for å fjerna kreften. Me håpar me kan forbehandla kreftsvulsten slik at me får ein auka respons av kjemoterapi.

Kreftsirkulasjon

Mekanismane som fører til akkumulering av nanopartiklar i kreftsvulstar (under blodkar) i forhold til normalt vev (over blodkar).

2: Målretta behandling mot akutt myelogen leukemi

Leukemi er en vanskelig kreft å behandla, siden den ikke kan fjernast kirurgisk. Nye fremskritt i stamcelleterapi eller transplantasjon terapi har bedra overleveling hjå mange pasientar, men alle leukemipasientar vil gjennomgå ein eller annan form for kjemoterapi. Kjemoterapi av leukemi står overfor dei samme utfordringane som ein ser med andre kreftformer.

I tillegg til uønska biverknader, er eit vanlig problem tilbakefall av leukemi, noko som vanligvis resulterer i en meir aggressiv sjukdom som er vanskelegare å behandla. For å auka effekten mot leukemiceller, vil me merke nanobærarar med molekyl som bind til protein på overflaten av cellene. Det er fleire slike protein som berre er uttrykt kreftceller, og et nylig startet proteomikk prosjekt (leia av professor Bruserud) kan avsløre overflateproteiner som er uttrykt på kjemoresistente celler frå til dømes pasientar som har fått tilbakefall av leukemi etter ein fyrste runde med behandling.

Me har allereie synt at ein kan forbetra effekten av ein liposom-basert legemiddelbærar viss ein kler denne med folat på overflata. Uttrykk av folat-bindande protein på overflata av leukemiceller gjer at liposoma fyrst og fremst vert tatt opp av desse cellene. Me vil auka selektiviteten for leukemiceller ytterlegare ved å kle liposoma med antistoff.
I tillegg har vår leiting etter naturlege forbindelsar med anti-leukemisk aktivitet gjeve nokre svært interessante resultat. Men mange av desse substansane har låg løysingsevne i vandige medium, og dårleg farmakokinetikk. Dette kan me forbetra ved å innkapsla dei i nanobærarar. Ei av forbindelsene vil me fyrst inkapsla i cyklodekstrinar, som igjen vil innkapslast i liposom, slik at me kan merka dei for målretta levering til leukemiceller. 

Liposom

Døme på ei liposom-formulering for målretta behandling. Lumen (det indre holrommet) er fylt med ei blanding av ulike cellegifter (raudt og blått), og membranen hindrar at desse lek ut i blodbana. Overflata av liposoma er dekt med polymerar for å hindra at liposoma vert tatt opp av normale celler, og nokre av polymerkjedene har molekyl som bind til overflateprotein på leukemicellene (grønt).  

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *